Seit der Zulassung von Eylea für die Therapie der altersbedingten Makuladegeneration ist die Diskussion, welches Medikament vorzuziehen ist, neu entbrannt. In einem Dschungel von Fachbegriffen, medizinischen und ökonomischen Argumenten bleibt einer auf der Strecke- der verunsicherte Patient.

Von Priv.-Doz. Dr. Matthias Bolz

Seit in den 1980ern ein für das Gefäßwachstum verantwortlicher Wachstumsfaktor entdeckt wurde, arbeitet die Welt der Pharmaindustrie fieberhaft an der Entwicklung immer neuer Antikörper, die genau diesen binden. Und das überrascht nicht wirklich, da es sich trotz der komplizierten und komplexen Herstellung (z.B. aus den Eierstöcken eines Hamsters) doch um ein sehr einträgliches Geschäft handelt. Der Wachstumsfaktor, von dem die Rede ist, heißt „Vascular endothelial growth factor“ – VEGF abgekürzt-, ein komplexes Molekül, das verursacht, dass kleinste Gefäße neue Aussprossungen bilden und die Gefäßwände selbst undicht werden.

Was hat ein Wachstumsfaktor mit dem Auge zu tun?

Kurz nach der Entdeckung des Wachstumsfaktors war es naheliegend, Antikörper zu basteln, die ihn binden und somit die Neubildung von Gefäßen vor allem in Tumoren verhindern. Und das hat funktioniert, Avastin bekam die Zulassung für die Therapie des Dickdarmkrebses. Irgendwann entdeckten findige Grundlagenforscher, dass dieser Wachstumsfaktor auch eine wesentliche Rolle in der Entstehung der altersbedingten Makuladegeneration spielt. Nach mehreren Tierversuchen wurde dann der Versuch gewagt, das Medikament auch in ein menschliches Auge zu injizieren. Und die Ergebnisse waren überwältigend: Die behandelten Patienten haben innerhalb weniger Tage deutlich besser gesehen.

Was ist die altersbedingte Makuladegeneration?

Die Fotorezeptoren, die das ins Auge einfallende Licht wahrnehmen und als Bild an das Hirn weiterleiten, sitzen in der Netzhaut (lat. Retina), die wie eine Tapete das Augeninnere auskleidet. Das Zentrum der Netzhaut nennt man Makula. Mit zunehmendem Alter kann es zu Abbau- und Alterungsprozessen, also Degenerationen im Netzhautzentrum kommen, und das nennt man dann eben Makula-Degeneration.

Genau genommen nennt man dieses Stadium dann die trockene Makuladegeneration. Schreitet diese Degeneration weiter fort, bilden sich auch einzelne neue Blutgefäße, die unter oder in die Netzhaut einwachsen. Aus diesen tritt Blut und Flüssigkeit aus, die Netzhaut schwillt an und das Sehen wird dementsprechend schlechter – jetzt spricht man von einer feuchten Makuladegeneration. Bei der Entstehung dieser Gefäße spielt eben genau dieser Wachstumsfaktor VEGF eine ganz wesentliche Rolle. Antikörper gegen VEGF können die neu gebildeten Gefäße verschließen und somit die Schwellung der Netzhaut in kurzer Zeit reduzieren.

Bevacizumab, Ranibizumab – was ist das?

Der ersten Antikörper, der für diesen Zweck eingesetzt wurde, war wie erwähnt Bevacizumab, im Handel als Avastin verkauft. Aus großen Infusionsflaschen, die für eine intravenöse Verabreichung für Dickdarmkrebspatienten hergestellt werden , kann die kleine Menge von 0,05ml in einzelnen Spritzen abgefüllt und direkt in das Augeninnere injiziert werden. Dieser kleine chirurgische Eingriff, auch IVOM – intravitreale operative Medikamentenapplikation – genannt, ist dank betäubenden Augentropfen zwar nicht angenehm, aber auch  nicht schmerzhaft. Und der signifikante Gewinn des Sehvermögens ist für Patienten Motivation genug, diese Behandlung immer wieder über sich ergehen zu lassen. Die große Herausforderung für beide, Patienten und Ärzte, ist nämlich, dass die Wirkung von Bevacizumab nur in etwa 4 Wochen anhält.

Pharmakonzerne haben diesen Markt erkannt und eifrig an einem ausschließlich für das Auge maßgeschneiderten Antikörper gebastelt, und schon ziemlich bald wurde er präsentiert: Ranibizumab (Handelsname: Lucentis). Der große Unterschied zu Bevacizumab ist die Molekülstruktur, Ranibizumab besteht lediglich aus dem Molekülteil, der an VEGF bindet, der an Immunzellen und andere Zellen bindende Teil des Antikörpers von Bevacizumab fehlt. Große internationale Zulassungsstudien wurden um viel Geld durchgeführt und nach wenigen Jahren erhielt Ranibizumab die Zulassung für die Therapie der altersbedingten Makuladegeneration, der Diabetes-bedingten Netzhautschwellung und der infolge eines Gefäßverschlusses in der Netzhaut.

Die Einführung dieses Medikaments war in der Welt der Augenheilkunde eine kleine Revolution. Bisher kaum behandelbare Netzhauterkrankungen waren plötzlich behandelbar, innerhalb kurzer Zeit kann man eine Abnahme der Netzhautschwellung und eine entsprechende Sehverbesserung erzielen.

Das große Problem dieser Therapie

Schon bald musste man feststellen, dass diese therapeutische Revolution einen großen Pferdefuß hat. Die zeitlich begrenzte Wirkungsdauer von in etwa 4 Wochen macht es notwendig, dass ein betroffener Patient so eine IVOM im Extremfall sogar monatlich erhält. Das stellt medizinische Einrichtungen natürlich von eine große Herausforderung, neue Eingriffsräume mussten geschaffen, neue Arbeitsabläufe definiert werden, um die Therapie der großen Zahl von Patienten entsprechend abwickeln zu können. Und das kostet Geld, Geld, das eigentlich zu diesem Zeitpunkt bei immer geringer werdenden Gesundheitsbudgets nicht zur Verfügung steht. Was der Problematik nicht wirklich zuträglich war, war die Tatsache, dass das neue zugelassene Medikament Lucentis in etwa 40 Mal (!) teurer war als das bis heute für diese Indikation eigentlich nicht zugelassene Medikament Avastin.

Und hier begann die Diskussion

Seit damals diskutiert die medizinische und juristische Fachwelt, wie man mit dieser Kostenproblematik umgehen soll. Natürlich ist Patienten in erster Linie eher ein Medikament zu empfehlen, das für die entsprechende Indikation, also eine bestimmte Erkrankung, zugelassen ist. Andererseits ist der verantwortungsvolle Umgang mit knappen Ressourcen ein ganz wesentlicher Aspekt in der Medizinethik.

Überspitzt formuliert heißt die Frage in der Gesundheitsökonomie immer: Will man wenige Patienten mit einem teuren zugelassenen Medikament behandeln oder viele Patienten mit einem günstigeren, nicht zugelassenen? Knackpunkt dieser Diskussion ist natürlich immer die Wirkung des jeweiligen Medikaments. Die Pharmaindustrie ist nicht daran interessiert, vergleichende Studien zu diesem Thema durchzuführen, da hinter der Produktion beider Medikamente im Endeffekt derselbe Konzern steckt. Und auch das ist nachvollziehbar, es müssen nicht nur die horrenden Kosten für die Entwicklung der Medikamente wieder eingespielt werden, sondern mit diesem Budget auch neue Substanzen entdeckt und weiterentwickelt. Wenn also die Industrie derartige Vergleiche nicht anstellt, dann müssen es eben augenärztliche Fachgesellschaften. Die erste zu diesem Thema publizierte Vergleichsstudie war die CATT study in Amerika.

Der direkte Vergleich

Der direkte Vergleich der beiden Medikamente in unterschiedlicher Dosierung bei Patienten mit einer feuchten altersbedingten Makuladegeneration zeigte – was den Effekt auf das Sehvermögen betrifft – am Ende ähnliche Ergebnisse. Das Nebenwirkungsprofil, das heißt die Zahl an anderen Erkrankungen, die im Rahmen der Therapie aufgetreten sind und potentiell auf das jeweilige Medikament zurückgeführt werden könnten, war auch in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Studienergebnisse auf dieses eine Ergebnis – den Verlauf des Sehvermögens der Patienten – zu reduzieren, ist jedoch sehr eindimensional.

Man muss natürlich auch die vielen anderen Ergebnisse mit in Betracht ziehen, auch die von anderen Studien, die gezeigt haben, dass das Bevacizumab Molekül (Avastin) in einer größeren Menge in den Körperkreislauf gelangen kann und dort den ansonsten normalen VEGF Spiegel länger unterdrücken kann. Ist das für den klinischen Alltag relevant? Man weiß es nicht, stichhaltige Hinweise dafür oder dagegen gibt es allerdings auch nicht. Haben diese Vergleichsstudien die Situation erleichtert? Aus medizinischer Sicht sind die Ergebnisse enorm wichtig, unterm Strich hat sich aber an der Situation in Österreich nichts geändert: Lucentis ist zugelassen, Avastin nicht. Trotzdem reichen diese Ergebnisse Kostenträgern wie dem Wiener Krankenanstaltenverbund aus, eher Avastin für die Behandlung zu empfehlen und eigene Aufklärungsbögen für diese Therapie zu entwickeln, auch wenn Lucentis an den medizinischen Einrichtungen ebenso im Einsatz ist.

Nachwievor gibt es in Österreich auch keinen Kostenersatz für diese Therapie  von den Krankenkassen, weder für Lucentis, noch für Avastin. Ausschließlich große Krankenhäuser, die ein eigenes Budget für Medikamente haben, können diese Therapie indirekt finanzieren. Auch wenn es Sinn machen würde, dass Augenärzte diese Therapie in der Ordination durchführen, wird dem konsequent ein Riegel vorgeschoben, da die Kosten dafür von den österreichischen Krankenkassen nicht übernommen werden – ganz im Gegensatz zu den Krankenkassen unserer Nachbarländer. Und das obwohl die Therapie mit diesen VEGF Antikörpern international unangefochten als Therapie der Wahl empfohlen wird.

Ein neuer Antikörper, Afliberzept

Allmählich hätte diese Diskussion an Relevanz verloren, die Erfahrung der Jahre hat gezeigt, dass man in der Welt der österreichischen Gesundheitspolitik mit dieser konsequenten „Nicht-Entscheidung“ – weder für das eine, noch das andere Medikament – ganz gut gefahren ist. Wäre da nicht seit 2013 ein neues Medikament am Markt: Eylea. Hinter diesem Namen steckt natürlich wieder ein anderer Antikörper, den man Afliberzept nennt. Laut Hersteller handelt es sich dabei um ein sogenanntes fusion-Molekül, also ein einen Antikörper, der VEGF noch besser und noch länger bindet. Auch in diesem Fall wurden sündteure internationale Zulassungsstudien durchgeführt, wobei man es als Zweiter am Markt schon etwas leichter hat; man muss lediglich in Studien beweisen, dass das neue Medikament nicht schlechter ist als das erste für diese Erkrankung zugelassene.

Das Ergebnis der Zulassungsstudie: Eylea wirkt bei Patienten mit altersbedingter Makuladegeneration in der entsprechenden Dosierung länger als Lucentis, das heißt im Laufe der Zeit sind weniger IVOM Behandlungen notwendig. Zumindest auf den ersten Blick. Auf den zweiten Blick fällt auf, dass in der Zulassungsstudie eigentlich gar kein direkter Vergleich zu einer entsprechenden Dosierung von Lucentis im identen Behandlungsintervall durchgeführt wurde. Trotzdem wird vom Hersteller argumentiert, Eylea wirke in der erhältlichen Dosis länger und sei kostengünstiger, und das sind eben in der heutigen Zeit für viele überzeugende Argumente.

Die Zukunft

Die Zeit wird weisen, ob es im Nebenwirkungsprofil der 3 erwähnten Medikamente zu berücksichtigende Unterschiede gibt, ob die Änderung der laufenden Therapie von einem Medikament zu einem anderen Vor- oder Nachteile bringt, welche Patientengruppe besonders von welchem Medikament profitiert, ob die von der Industrie flexibel steuerbaren Medikamentenpreise langfristig überhaupt noch ein Rolle spielen werden und ob die anderen Antikörper, die sich gerade in Entwicklung befinden, nicht auch in absehbarer Zeit die Zulassung erlangen. Es ist ein Phänomen der Zeit, dass aufgrund der nicht enden wollenden Diskussion, in der von Kostenträgern und der Politik keine richtungsweisenden Entscheidungen getroffen werden, einer verunsichert zurück bleibt: der betroffene Patient. Und unter diesen rechtlichen und medizinischen Rahmenbedingungen, in denen jedes der drei Medikamente seinen Platz hat, kann ein Augenarzt lediglich alle Argumente und Fakten auflisten. Empfehlungen auszusprechen ist jedoch schon deutlich schwieriger.

Weiterführende Links:

American Academy of Ophthalmology:

https://www.aao.org/ophthalmologists

Deutsches Ärzteblatt:

www.aerzteblatt.de/nachrichten/45618/US-Studie-Avastin-und-Lucentis-bei-AMD-gleichwertig